가톨릭대 연구팀, 간암세포가 대식세포 공격 피하는 새 경로 발견

면역세포인 대식세포는 암세포처럼 비정상적인 세포를 인지해 없애는 역할을 맡지만, 종양은 여러 신호를 활용해 이러한 공격을 비켜가거나 대식세포를 자신에게 유리하게 만들기도 한다. 가톨릭대학교 의과대학 병리학교실 남석우 교수 연구팀은 간암세포 안에서 벌어지는 RNA 조절 이상이 인근 대식세포의 활동을 변형시켜 면역 감시에서 벗어나게 만드는 경로를 새로 밝혀냈다. 연구에 따르면 RNA 결합 단백질인 IGF2BP2 발현이 늘어나면 MYBL2 활성이 높아지고, 그 결과 HMGB2 단백질의 생성과 분비량이 증가하는 연쇄 반응이 일어난다. 분비된 HMGB2는 주변 대식세포 표면의 RAGE 수용체에 결합해 암세포를 삼켜 없애는 식세포 기능을 떨어뜨리는 것으로 확인됐다. 이 과정에서 대식세포 자체의 특성도 종양 생존에 유리한 쪽으로 바뀌는 양상이 관찰됐다. 연구팀은 유전체 분석과 세포 실험에 더해 환자 유래 조직·대식세포 기능 검사, 동물모델 실험까지 거쳐 이 기전을 다각도로 뒷받침했다. 기존에 널리 알려진 CD47-SIRPα 경로가 암세포 표면 신호로 대식세포의 공격 자체를 차단하는 방식인 반면, 이번에 확인된 경로는 암세포 내부 RNA 조절 이상에서 출발해 분비 단백질을 매개로 대식세포 기능을 바꾸는 점에서 차이가 있다. HMGB2와 RAGE 사이의 신호를 막았을 때 대식세포가 암세포를 제거하는 능력이 다시 살아나는 결과도 나왔다. 연구팀은 이번 발견이 종양 자체뿐 아니라 주변 면역세포 기능 교정을 겨냥한 새로운 항암 전략으로 이어질 수 있다고 내다봤다. 남 교수는 이 성과가 단일 표적 발굴을 넘어 암에 의해 변형된 대식세포 기능을 되돌리는 접근이 염증·섬유화 질환에까지 적용될 가능성을 보여준다고 밝혔으며, 자신이 설립한 바이오기업 네오나는 RNA 기반으로 대식세포 기능을 조절하는 치료제를 개발 중이다.

IGF2BP2 증가가 MYBL2 활성화를 거쳐 HMGB2 분비를 늘리는 경로를 확인
분비된 HMGB2가 대식세포 RAGE 수용체에 작용해 식세포 기능을 저하시킴
HMGB2-RAGE 신호 차단 시 대식세포의 암세포 제거 기능이 회복됨
기존 CD47-SIRPα 경로와 달리 암세포 내부 RNA 조절 이상에서 출발하는 신규 기전
연구팀 창업 기업 네오나가 RNA 기반 대식세포 기능 조절 치료제를 개발 중

큐픽스 바이오 해설

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대식세포: 체내를 순찰하며 병원체나 손상된 세포, 암세포 등을 포식해 제거하는 면역세포이다.
면역회피: 암세포가 면역체계의 공격이나 감시를 피하도록 주변 환경이나 신호를 변화시키는 현상을 말한다.
RNA 조절 단백질: RNA의 안정성, 가공, 번역 과정을 조절해 유전자 발현 양상에 영향을 미치는 단백질을 가리킨다.
면역항암 치료: 환자 자신의 면역세포 기능을 조절해 암세포를 공격하도록 유도하는 치료 접근법이다.

종양은 주변 면역세포와 지속적으로 상호작용하며 생존 환경을 조성하는데, 이 과정에서 대식세포와 같은 선천면역세포의 기능이 변형되는 사례가 다수 보고돼 왔다. 암세포 내부의 유전자 발현 조절 이상이 분비 신호나 세포 간 상호작용을 통해 주변 면역세포의 성질을 바꾸는 기전은 면역항암제 개발의 주요 연구 축 중 하나로 다뤄진다. 이러한 기초 기전 연구는 특정 신호 경로를 표적으로 하는 치료제 후보물질 탐색의 토대가 되며, 세포 실험과 동물 모델을 거쳐 임상 적용 가능성이 검토되는 과정을 따른다.

Why it matters암세포와 면역세포 간 상호작용 기전을 밝히는 기초연구는 기존 면역항암제가 잘 작동하지 않는 환자군을 위한 새로운 표적 발굴의 출발점이 된다.

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